Helen K. Reddel, J. Mark FitzGerald, Eric D. Bateman, Leonard B. Bacharier, Allan Becker, Guy Brusselle, Roland Buhl, Alvaro A. Cruz, Louise Fleming, Hiromasa Inoue, Fanny Wai-san Ko, Jerry A. Krishnan, Mark L. Levy, Jiangtao Lin, Søren E. Pedersen, Aziz Sheikh, Arzu Yorgancioglu, Louis-Philippe Boulet

European Respiratory Journal 2019 53: 1901046; DOI: 10.1183/13993003.01046-2019
Người dịch: Lê Thị Tuyết Lan 

Vào tháng tư 2019, Global Initiative for Asthma (GINA) (bảng 1) phát hành những khuyến cáo mới, vốn có thể xem là thay đổi căn bản nhất trong xử trí hen trong 30 năm qua. Những khuyến cáo mới dựa theo một chương trình nhiều thập kỷ của GINA, xuất phát từ những quan ngại về nguy cơ và hậu quả của phương pháp từ lâu đời của việc bắt đầu điều trị hen chỉ bằng thuốc kích thích beta2 tác dụng ngắn. Những sáng kiến này nhằm thu thập chứng cứ về những cách điều trị hiệu quả đối với hen nhẹ và cung cấp thông điệp nhất quán cho bệnh nhân và thầy thuốc đối với các mức độ nặng nhẹ của hen. 

Để an toàn, GINA không còn khuyến cáo điều trị hen ở thiếu niên và người lớn với SABA một mình. Thay vào đó, để làm giảm nguy cơ các cơn kịch phát nặng, tất cả người lớn và thiếu niên bị hen nên được cho điều trị có corticosteroid hít (ICS) tùy theo triệu chứng (ở hen nhẹ) hoặc hàng ngày. 

Trong bài này, chúng tôi cung cấp nền tảng của những khuyến cáo này, tóm tắt chứng cứ và lý luận đối với những thay đổi, và xác định những khoảng trống trong nghiên cứu. 

Các nguy cơ của SABA là trọng tâm của nghiên cứu rộng rãi trong thập niên 1980 và 1990 sau hai trận dịch quốc tế của tử vong do hen [1], với các nghiên cứu có đối chứng cho thấy sự sử dụng quá mức của SABA đi kèm với tăng nguy cơ của tử vong liên quan đến hen [2,3]. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tìm thấy không có lợi điểm nào trong việc dùng SABA đều đặn so với SABA khi cần [4,5] và, vào cuối những năm 1990, hầu hết các hướng dẫn khuyến cáo SABA khi cần thay vì SABA đều đặn. Song song đó, chứng cứ rộng rãi về giá trị phòng ngừa của ICS đều đặn xuất hiện, với sự sụt giảm ngoạn mục trong nguy cơ nhập viện và tử vong có liên quan đến hen [6,7]. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng rộng rãi chứng tỏ rằng trong hen nhẹ, ICS liều thấp làm giảm các cơn kịch phát nặng đến khoảng 50%, ngoài ra còn kiểm soát được các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống [8,9]. Tuy nhiên, việc chấp nhận ICS hàng ngày là chậm chạp, một phần do quan ngại của thầy thuốc về các tác dụng phụ nặng nề của corticosteroid uống [1]. Quan ngại về nguy cơ của thuốc kích thích beta2 trong hen chuyển dịch một cách mạnh mẽ đến thuốc kích thích beta2 tác dụng dài (LABA), với những khuyến cáo chống lại điều trị với LABA đơn thuần, nhưng trong các hướng dẫn, điều trị chỉ với SABA như là liệu pháp khởi phát đối với hen nhẹ vẫn không thay đổi, với việc sử dụng ICS được khuyến cáo chỉ dành cho những bệnh nhân có các triệu chứng hen thường xuyên. 

Năm 2007, GINA bắt đầu tích cực nghiên cứu và làm tổng quan chứng cứ về các cách điều trị hen nhẹ, với việc tập trung làm giảm nguy cơ các cơn kịch phát và tử vong liên quan đến hen, so sánh với điều trị chỉ với một mình SABA. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nhiều tác dụng phụ của việc sử dụng đều đặn ngắn hạn chỉ với một mình SABA, bao gồm giảm sự bảo vệ của phế quản và giảm đáp ứng với thuốc giãn phế quản, tăng phản ứng quá mức của đường thở, co thắt phế quản do vận động và các phản ứng dị ứng, và tăng viêm có bạch cầu ái toan và phóng thích chất trung gian từ dưỡng bào [10,11]. Trong các nghiên cứu dữ liệu quản lý y tế, những bệnh nhân có tỉ lệ ICS trên SABA thấp hơn có nguy cơ nhập viện và cấp cứu cao hơn [12], trong khi các chiến lược dựa vào nhóm dân số, vốn làm tăng sự tiếp cận ICS, đi kèm với giảm nhập viện và tử vong [13,14]. Tuy nhiên, tuân thủ với ICS là kém trong thực tế, thường bệnh nhân chỉ dùng 25-35% liều được kê toa [15], làm tăng nguy cơ điều trị với SABA đơn thuần [16]. Nhiều yếu tố góp phần vào việc tuân thủ kém [17], bao gồm việc không cảm thấy cần thiết (nhất là nếu các triệu chứng ít [18], các tác dụng phụ cảm nhận hay thực sự, và giá cả; ít có can thiệp hiệu quả trong việc cải thiện tuân thủ. 

Quan ngại đặc biệt đối với GINA là sự thay đổi trái ngược trong việc thông báo cho bệnh nhân và thầy thuốc giữa Bậc 1, nơi giảm triệu chứng là ưu tiên và việc sử dụng SABA được khuyến khích, và Bậc 2, nơi bệnh nhân được bảo rằng họ nên giảm điều trị bằng SABA, vốn đối với họ là quen thuộc, hữu hiệu và giá thấp, và họ nên điều trị với ICS hàng ngày dù khi không có triệu chứng [19,20]. Sự tin cậy của bệnh nhân trên SABA còn được tăng cường hơn nữa bởi việc sử dụng SABA là chủ yếu trong môi trường tin cậy của cấp cứu và bệnh viện. 

Từ năm 2007, dựa vào chứng cứ các cơn kịch phát được làm giảm đáng kể bởi liệu pháp duy trì và giảm triệu chứng với ICS-formoterol liều thấp ở hen vừa đến nặng [21] và trong một nghiên cứu do PAPI và cs. [22], với beclometasone dipropionate (BDP)-salbutamol khi cần ở những bệnh nhân hạ bậc từ ICS liều trung bình, những thành viên GINA nhiều lần nộp những đề nghị nghiên cứu về thuốc kiểm soát khi cần ở hen nhẹ. Nhằm mục đích này, sự kết hợp ICS-formoterol được ưa thích hơn là ICS-SABA bởi vì nó có sẵn rộng rãi hơn, và bởi vì hậu quả xấu với việc sử dụng đều đặn ICS-SABA trong nghiên cứu của PAPI và cs [22]. Mục đích của những đề nghị của GINA là cải thiện việc xử trí hen nhẹ bằng một phương pháp làm giảm nguy cơ các cơn kịch phát nặng trong khi cũng phù hợp với hành vi, niềm tin và các ưa thích của bệnh nhân. 

Nhu cầu đối với những nghiên cứu như vậy được ủng hộ bởi các bằng chứng trong UK National Review of Asthma Deaths trong năm 2014, cho thấy rằng 9% các tử vong do hen là ở những bệnh nhân được điều trị với chỉ một mình SABA (gợi ý rằng các thầy thuốc của họ đã xem như họ bị hen nhẹ), và 39% đi cùng với các kê toa SABA quá mức [23]. Năm 2014, GINA khuyến cáo rằng điều trị với chỉ một mình SABA nên được giới hạn ở những bệnh nhân có triệu chứng hai lần mỗi tháng hoặc ít hơn, và không có nguy cơ các cơn kịch phát. Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng mức độ này là mơ hồ và những bệnh nhân có triệu chứng không thường xuyên có lẽ hiếm khi tuân thủ việc dùng ICS hàng ngày, mà chuyển sang điều trị với chỉ một mình SABA. Ngoài ra, chứng cứ đối với những biện pháp thay thế khả thi còn ít ỏi. Những nghiên cứu đầu tiên, vốn có khả năng lắp đầy khoảng cách này là những nghiên cứu SYGMA rộng rãi về budesonide-formoterol khi cần ở hen nhẹ, công bố năm 2018 [24,25] 

Năm 2019, GINA tiến hành một tổng quan các nghiên cứu đầy đủ về hậu quả xấu của điều trị với chỉ một mình SABA và sự tác động trên các cơn kịch phát và tử vong do hen của bất cứ dạng nào của ICS ở hen nhẹ, và kết luận rằng hiện có đủ chứng cứ để khuyến cáo rằng người lớn và thiếu niên bị hen không nên được điều trị với một mình SABA. Thay vì vậy, họ nên được điều trị với thuốc có chứa ICS hoặc theo triệu chứng (ở hen nhẹ) hoặc hàng ngày, để làm giảm nguy cơ các cơn kịch phát nặng. Một vài cách điều trị để đạt được điều này được khuyến cáo trong báo cáo chiến lược GINA 2019 (hình 1). 

Đối với Bậc 2 (dành cho những bệnh nhân có triệu chứng hai lần mỗi tháng hoặc nhiều hơn, hoặc có các yếu tố nguy cơ cơn kịch phát), khuyến cáo trước đây đối với ICS liều thấp hàng ngày vẫn giữ nguyên. Để tạo ra khuyến cáo này, tầm quan trọng to lớn được dành cho sức nặng của chứng cứ rằng ICS làm giảm các tử vong có liên quan đến hen [6] và rằng nó làm giảm các cơn kịch phát thậm chí ở các loại hen gọi là ‘hen ngắt quảng’ [26]. Tuy nhiên, trước khi chọn cách này, người thầy thuốc nên xem xét việc bệnh nhân có khả năng tuân thủ ICS hàng ngày hay không, hoặc họ có khả chuyển sang điều trị với chỉ một mình SABA cùng với các nguy cơ do việc này gây ra. “Thuốc kiểm soát ưa thích” khác đối với Bậc 2 là ICS-formoterol liều thấp khi cần. Tại đây, tầm quan trọng to lớn được dành cho sự sụt giảm gần đến hai phần ba số cơn kịch phát nặng trong cách điều trị này so với một mình SABA [25], không kém hơn so với ICS hàng ngày đối với các cơn kịch phát nặng trong SYGMA 1 và 2, mà không cần đến điều trị hàng ngày và ở một liều ICS thấp hơn đáng kể (một phần tư hoặc ít hơn) [24,25]. Có sự thua kém nhỏ ở thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây đầu (~30-50 mL), kiểm soát triệu chứng (sự khác biệt trong Asthma Control Questionaire (ACQ-5) ~0,15 so với sự khác biệt quan trọng tối thiểu trong lâm sàng 0,5) và những ngày không có triệu chứng (khác biệt trung bình 10,6 ngày một năm) so với ICS đều đặn, nhưng không quan trọng. Khi ICS-formoterol được sử dụng khi cần và trước khi vận động, sự bảo vệ chống co thắt phế quản do vận động kích phát đạt được, với độ lớn tương tự với ICS đều đặn cộng với SABA khi cần và trước khi vận động [27]. Chứng cứ ngày nay đối với ICS-formoterol khi cần dựa trên các nghiên cứu với budesonide-formoterol kết hợp liều thấp, nhưng BDP-formoterol liều thấp có tiềm năng được sử dụng theo cùng cách này cũng có hiệu quả trong liệu pháp duy trì và giảm triệu chứng [28]. 

GINA cũng bổ sung các cách dùng thuốc kiểm soát khi cần ở Bậc 2, vốn có thể làm giảm các cơn kịch phát, dù chứng cớ còn hạn chế. Sử dụng ICS khi SABA được sử dụng dựa trên một nghiên cứu với BDP-salbutamol kết hợp khi cần [22], và hai nghiên cứu (một ở trẻ 5-18 tuổi [29] và một ở người lớn [30]) với các ống hít ICS và ống hít salbutamol riêng biệt, trong đó các cơn kịch phát được giảm đi so với SABA một mình và giảm hoặc giống như với ICS đều đặn, với trung bình ~15-25% liều ICS. Kháng thụ thể leukotriene vẫn được đưa vào như một cách điều trị Bậc 2, nhưng chúng không được ưa thích bởi vì chúng ít hiệu quả hơn ICS hàng ngày đối với việc phòng ngừa các cơn kịch phát và không tránh khỏi nhu cầu sử dụng một thuốc giảm triệu chứng [31]. 

Bậc 1 dành cho những bệnh nhân có triệu chứng ít hơn hai lần mỗi tháng. Ở đây, không có sẵn chứng cứ trực tiếp, nhưng việc dùng ICS-formoterol khi cần, hoặc tương ứng của sử dụng ICS khi SABA được sử dụng, dựa vào chứng cứ gián tiếp từ các nghiên cứu Bậc 2. Trong việc hình thành các khuyến cáo Bậc 1, việc phòng ngừa các cơn kịch phát nặng, và tránh các mâu thuẩn trong các thông điệp hen giữa Bậc 1 và Bậc 2 là quan trọng. ICS đều đặn không được khuyến cáo đối với Bậc 1, bởi vì những bệnh nhân với các triệu chứng không thường xuyên sẽ rất ít khả năng chịu dùng thuốc hàng ngày.

 Hiện nay, tất cả các phương pháp khi cần này là “ngoài thông tin kê toa”, bởi vì ICS, ICS-formoterol và ICS-SABA chưa được chỉ định sử dụng đều đặn ở hầu hết các quốc gia. Tuy nhiên, sự an toàn của ICS-formoterol đã được hình thành qua nhiều năm, kể cả liệu pháp thuốc duy trì và giảm triệu chứng [32] và không có các dấu hiệu an toàn mới nào xuất hiện trong các nghiên cứu rộng lớn gần đây [24,25]. ICS-SABA kết hợp có sẵn ở một số ít quốc gia, nhưng dữ liệu an toàn hạn chế. 

Những thay đổi được khuyến cáo trong GINA 2019 thể hiện việc tái định hướng quan trọng trong việc điều trị nhóm bệnh nhân lớn nhất. Khi khuyến cáo những thay đổi này, GINA công nhận rằng có những câu hỏi cần xử lý, bao gồm chi phí của việc áp dụng ở các quốc gia thu nhập thấp và cao; những phân tích kinh tế - dược đang được tiến hành. Các cơn kịch phát xảy ra không thường xuyên ở hen nhẹ; trong nghiên cứu được theo dõi chặt chẽ như SYGMA 1, chỉ có 12% những bệnh nhân được cho SABA khi cần bị một cơn kịch phát nặng trong 12 tháng [25]. Tuy nhiên, một điều bất thường so với các bệnh mạn tính là những bệnh nhân có vẻ hen nhẹ lại có quá nhiều các hậu quả nghiêm trọng: 30-37% những người lớn bị hen cấp, 16% những bệnh nhân bị hen cận tử, và 15-20% những người lớn chết vì hen đã không các triệu chứng hen mỗi tuần trong 3 tháng trước [33]. Điều trị thuốc kiểm soát đối với hen nhẹ đại diện cho một phương pháp làm giảm nguy cơ ở mức nhóm dân số, tương tự như điều trị tăng huyết áp hoặc tăng cholesterol huyết, khi mà không ai có thể biết bất kỳ một cá nhân bệnh nhân nào tránh được một hậu quả nghiêm trọng. Cần các nghiên cứu dài hạn rộng lớn để xác định được những bệnh nhân nào sẽ an toàn (trên khía cạnh nguy cơ các cơn kịch phát nặng hoặc tử vong) khi điều trị không có bất kỳ ICS nào. Không có chống chỉ định trong việc triển khai phương pháp làm giảm nguy cơ nền tảng, ở mức độ nhóm dân số như trình bày trong hình 1 để cá thể hóa việc điều trị hen.

 Các nghiên cứu bổ sung, đã được tiến hành, sẽ cung cấp thêm chứng cứ về sự hữu ích và áp dụng các phương pháp này trong thực hành lâm sàng. Chúng bao gồm hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mở nhãn, thể hiện cách những bệnh nhân sẽ sử dụng ICS-formoterol khi cần trong đời sống thực [34,35]; cả hai nghiên cứu này bao gồm những dấu ấn sinh học nhóm 2 ở mức ban đầu và trong khi điều trị. Các nghiên cứu định tính đã được tiến hành để nghiên cứu quan điểm của bệnh nhân về liệu pháp điều trị trong hen nhẹ.

 Các nghiên cứu về ICS-formoterol khi cần vẫn cần triển khai ở trẻ em, nơi sự lệ thuộc vào SABA hiện được đã hình thành và duy trì. Chỉ có một nghiên cứu cập nhật về ICS-SABA khi cần ở trẻ em [29], và không có nghiên cứu nào về ICS-formoterol khi cần. Các nhóm dân số khác trong đó ICS-formoterol khi cần nên được điều tra bao gồm phụ nữ mang thai, nơi việc bảo vệ khỏi các cơn kịch phát với một liều rất thấp ICS rất được ưa thích, và những bệnh nhân bị hen dị ứng theo mùa. Các nghiên cứu về phản ứng quá mức đường thở, và về mối liên quan giữa các triệu chứng, chức năng phổi và việc sử dụng thuốc giảm triệu chứng ICS-formoterol là cần thiết, để hiểu được cơ chế theo đó các cơn kịch phát được làm giảm đi. Các nghiên cứu đối đầu giữa ICS-formoterol khi cần và ICS-SABA khi cần là cần thiết, để so sánh mức hiệu quả và an toàn.

 Là một chiến lược toàn cầu, GINA nhằm mục đích cải thiện chăm sóc hen bằng cách trình bày các cách điều trị dựa theo chứng cứ. GINA công nhận rằng mỗi quốc gia và chính quyền phải quyết định ở mức độ địa phương các cách điều trị phù hợp và tốt nhất với nguồn lực và nhu cầu của họ. Mặc dù việc tác động trong y tế công cộng của những thay đổi chủ yếu này trong các khuyến cáo GINA vẫn cần được nghiên cứu, nhưng tiềm năng của chúng là to lớn, cả đối với các quốc gia phát triển lẫn các quốc gia thu nhập thấp, nơi việc tiếp cận các loại thuốc có chứa ICS, nhất như là liệu pháp duy trì, là hạn chế hoặc không có. Mặc dù budesonide-formoterol hiện này được đưa vào danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, nó hiện không có sẵn hoặc không mua nổi ở nhiều quốc gia, nhưng những thay đổi trong chính sách sẽ thúc đẩy sự tiếp cận rộng rãi hơn với dạng chăm sóc đơn giản này. Chính ở những quốc gia này có gánh nặng nhập viện và tử vong do hen sẽ có tiềm năng phòng ngừa được lớn nhất và nơi đó tính hiệu quả - tiết kiệm của phương pháp mới này có lẽ được thấy rõ nhất. Điều trị duy trì ICS đều đặn đã được khoảng hơn 40 năm. Ngay cả ở những quốc gia giàu nguồn lực, dù cho những nỗ lực tốt nhất của nhân viên y tế, sự tuân thủ điều trị duy trì với ICS ở hen nhẹ vẫn là một hy vọng xa vời. Năm 2019 có thể là sự bắt đầu của một chương mới đối với những bệnh nhân hen nhẹ.

 NGƯỜI LỚN & THIẾU NIÊN 12+ TUỔI

(1) Xử trí cá nhân hóa

(2) Xem chi tiết tại 2019 GINA Severe Asthma Pocket Guide về Bậc 4-5

(3) OCS duy trì không phải là một tùy chọn ưa thích ở Bậc 5 bởi vì các tác dụng phụ nghiêm trọng

(4) Một phương pháp toàn diện – không chỉ kiềm soát triệu chứng

(5) Thuốc kiểm soát chứa ICS được khuyến cáo qua tất cả các độ nặng nhẹ để làm giảm nguy cơ cơn kịch phát

(6) “Ưa thích” và “khác” được cung cấp tại mỗi bậc, dựa trên chứng cứ

(7) SABA không phải là thuốc giảm triệu chứng ưa thích bởi vì các nguy cơ điều trị với chỉ một mình SABA, kể cả khi tuân thủ kém

* Ngoài thông tin kê toa; dữ liệu chỉ với budesonide-formoterol (bud-form)

† Ngoài thông tin kê toa; riêng hoặc kết hợp thuốc hít ICS và thuốc hít SABA

ǂ ICS–form liều thấp là thuốc giảm nhẹ dành cho bệnh nhân đã được kê toa liệu pháp duy trì và giảm nhẹ bao gồm bud-form hoặc BDP-form

# Xem xét thêm HDM SLIT đối với bệnh nhân nhạy cảm bị viêm mũi dị ứng và FEV1 >70% dự đoán

ICS: inhaled corticosteroids; SABA: short-acting β2-agonists; LTRA: leukotriene receptor antagonists; LABA: long-acting β2-agonists; OCS: oral corticosteroids; BDP: beclometasone dipropionate; HDM: house dust mite; SLIT: sublingual immunotherapy; FEV1 : forced expiratory volume in 1 s; IL: interleukin.

Thay đổi được cho phép của Global Initiative for Asthma (www.ginasthma.org). 

Hình 1. Phương pháp điều trị GINA 2019 đối với người lớn và thiếu niên, chú thích để nhấn mạnh các tính chất then chốt.

 Tài liệu tham khảo

1 Crompton G. A brief history of inhaled asthma therapy over the last fifty years. Prim Care Respir J 2006; 15:326–331.
2 Suissa S, Ernst P, Boivin JF, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 604–610.
3 Abramson MJ, Bailey MJ, Couper FJ, et al. Are asthma medications and management related to deaths from asthma? Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 12–18.
4 Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. Asthma Clinical Research Network. N Engl J Med 1996; 335: 841–847.
5 Dennis SM, Sharp SJ, Vickers MR, et al. Regular inhaled salbutamol and asthma control: the TRUST randomised trial. Therapy Working Group of the National Asthma Task Force and the MRC General Practice Research Framework. Lancet 2000; 355: 1675–1679.
6 Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332–336.
7 Suissa S, Ernst P, Kezouh A. Regular use of inhaled corticosteroids and the long term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax 2002; 57: 880–884.
8 O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392–1397.
9 Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071–1076.
10 Taylor DR, Sears MR, Cockcroft DW. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719–748.
11 Hancox RJ. Concluding remarks: can we explain the association of beta-agonists with asthma mortality? A hypothesis. Clin Rev Allergy Immunol 2006; 31: 279–288.
12 Anis AH, Lynd LD, Wang XH, et al. Double trouble: impact of inappropriate use of asthma medication on the use of health care resources. CMAJ 2001; 164: 625–631.
13 Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, et al. A 10 year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006; 61: 663–670.
14 Souza-Machado C, Souza-Machado A, Franco R, et al. Rapid reduction in hospitalisations after an intervention to manage severe asthma. Eur Respir J 2010; 35: 515–521.
15 Boulet L-P, Vervloet D, Magar Y, et al. Adherence: the goal to control asthma. Clin Chest Med 2012; 33: 405–417.
16 Williams LK, Peterson EL, Wells K, et al. Quantifying the proportion of severe asthma exacerbations attributable to inhaled corticosteroid nonadherence. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 1185–1191.
17 Horne R. Compliance, adherence, and concordance: implications for asthma treatment. Chest 2006; 130: 65S–72S.
18 Barnes CB, Ulrik CS. Asthma and adherence to inhaled corticosteroids: current status and future perspectives. Respir Care 2015; 60: 455–468.
19 O’Byrne PM, Jenkins C, Bateman ED. The paradoxes of asthma management: time for a new approach? Eur Respir J 2017; 50: 1701103.
20 Beasley R, Bird G, Harper J, et al. The further paradoxes of asthma management: time for a new approach across the spectrum of asthma severity. Eur Respir J 2018; 52: 1800694.
21 Cates CJ, Lasserson TJ. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus inhaled steroid maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007313.
22 Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007; 356: 2040–2052.
23 Royal College of Physicians. Why Asthma Still Kills: The National Review of Asthma Deaths (NRAD) Confidential Enquiry Report. 2014.  www.rcplondon.ac.uk/file/868/download?token=3wikiuFg Last accessed: May 2019.
24 Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM, et al. As-needed budesonide-formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1877–1887.
25 O’Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. Inhaled combined budesonide-formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378: 1865–1876.

26 Reddel HK, Busse WW, Pedersen S, et al. Should recommendations about starting inhaled corticosteroid treatment for mild asthma be based on symptom frequency: a post-hoc efficacy analysis of the START study. Lancet 2017; 389: 157–166.
27 Lazarinis N, Jørgensen L, Ekström T, et al. Combination of budesonide/formoterol on demand improves asthma control by reducing exercise-induced bronchoconstriction. Thorax 2014; 69: 130–136.
28 Papi A, Corradi M, Pigeon-Francisco C, et al. Beclometasone–formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2013; 1: 23–31.
29 Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al. Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 650–657.
30 Calhoun WJ, Ameredes BT, King TS, et al. Comparison of physician-, biomarker-, and symptom-based strategies for adjustment of inhaled corticosteroid therapy in adults with asthma: the BASALT randomized controlled trial. JAMA 2012; 308: 987–997.
31 Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD002314.
32 Sobieraj DM, Weeda ER, Nguyen E, et al. Association of inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists as controller and quick relief therapy with exacerbations and symptom control in persistent asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319: 1485–1496.
33 Dusser D, Montani D, Chanez P, et al. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations. Allergy 2007; 62: 591–604.
34 Beasley R, Holliday M, Reddel HK, et al. Controlled trial of budesonide-formoterol as needed for mild asthma. N Engl J Med 2019; 380: 2020–2030.
35 Fingleton J, Hardy J, Baggott C, et al. Description of the protocol for the PRACTICAL study: a randomised controlled trial of the efficacy and safety of ICS/LABA reliever therapy in asthma. BMJ Open Respir Res 2017; 4: e000217.

Nguồn: European Respiratory Journal
https://erj.ersjournals.com/content/53/6/1901046

Attachments:

PGS LAN reddel2019.pdf

• Trang sau